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  • 询价日期:2019-07-20
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    *是第三代EGFR-TK抑制剂,由阿斯利康开发,于2015年11月13日获得FDA批准上市,是一种用于*非小*肺*(NSCLC)的口服**!本文分别以*靶点、先导化合物的发现、先导化合物的优化等方面简要介绍该*的开发历程。

     

    配体诱导*的酪氨酸激酶受体,如表皮生长因子受体(EGFR),能够**内下游信号通路,从而促进*分裂*。EFGR活性突变(AMs)是非小*肺*的常见驱动基因,其主发生在EGFR基因的18/19/20/21外显子,导致EGFR即使在缺失配体的情况下也处于*状态,使得下游信号通路持续处于超活化状态,引起*的恶性*(肿瘤),因此,抑制不正常的EGFR信号通路,是*肿瘤的策略之一。

    图2 吉非替尼与EFGR结合示意图


    图3 第二代EGFR抑制剂

     

    先导化合物的发现

     

    分析双突变EGFR蛋白的结构,发现位于结合位点入口处的“守门员”残基由苏氨酸变异为蛋氨酸,这两个氨基酸残基的疏水性存在差异,蛋氨酸相比苏氨酸亲脂性更佳,从理论上讲,通过调整小分子化合物的疏水性,实现选择性的抑制双突变EGFR,而对野生型的EGFR不产生影响或存在相对较小的影响!

     

    以上的分析结果非常具有启发性,通过进一步的筛选,得到含有吲哚基团的化合物1(图5),表现出非常好的选择性,DM/WT值为88,但是该化合物在*测试中活性降低了近90倍,分析其原因,可能是*中高浓度的ATP与EGFR结合导致化合物1与EGFR的结合能力降低,对此问题,可采用不可逆的共价键结合方式,提高化合物与酶的结合能力,而保持其对DM型EGFR的活性。

    图6 不可逆抑制剂的探索

    成*性的优化

     

    不管是化合物2还是3,亲脂性太强,这会为后续的开发带来问题。在优化时,首先选择了将“顶部取代基”的吲哚进行替换,得到化合物4,相比化合物3,其选择性大大提高,但活性有所下降,亲脂性得到一定的改善。同时,丙烯酰胺部分也进行了一些修饰,引入碱性基团,如二甲基胺(化合物5),亲脂性改善,选择性和活性略有降低。嘧啶环5位的修饰(甲基、氢原子以及氯原子取代)则发现,氯原子对化合物的亲脂性有非常大的影响,而且对于提高DM/WT的选择性很重要,可能是因为氯原子与“守门员”蛋氨酸残基相互作用更有效的原因。通过动物实验和部分人体*试验后,得出表2的数据,因此选择化合物5作为先导化合物,进行进一步的优化。

     

    为进一步提高活性以及选择性,研究者设计了一系列苯胺对位哌嗪取代的化合物,同时也对“顶部取代”进行了筛选,发现加入哌嗪基团后,活性和选择性得到了明显提高(6&7),因此,苯胺的对位哌嗪取代是一个非常值得深入拓展的修饰部位。在对哌嗪基团修饰的修饰中,采用了三种不同的方式,哌嗪酰胺化、开环以及环系大小的置换,这三种策略都是*化学中经典的修饰方法,虽然从化学结构上变动不大,但是会对化合物的生物效用产生非常明显的作用。

    对哌嗪基团的修饰得到上述若干化合物具有较好的活性,在进行相关*评估以及*代动力学测试时,发现化合物9表现更好,在后续的动物试验中也表现更佳,因此选择化合物9 (AZD*)作为备选*,进入到下一阶段的*试验研究。

    化合物AZD*于2013年5月首次开始用于*试验,基于*前的研究结论,采用20 mg,每日一次的**,第一位*是一名来自韩国的亚裔57岁,于2011年被诊断为四期EGFR非小*肺*,经化合物9的*后,肿瘤缩小了39.7%。第二位*是一名来自英国的57岁白人,于2010年被诊断为四期肺腺*,经由化合物9的*后,肿瘤缩小了38%,*得到了明显的改善,在长达9个月的*中,两位*都保持对化合物9的持续应答反应,而且未观察到明显的血糖异常现象!在*递增试验中,80 mg每日一次的*表现出最大的肿瘤抑制活性,并显示对脑转移*的潜在活性,并且相关*效果最小,因此最终采用80 mg的单日一次的**。基于上述一期*的研究结果,2014年4月,FDA授予AZD*“突破性疗法”!

    AZD**代动力学参数在健康受试者和NSCLC*中进行了鉴定。依据群体*代动力学分析,血浆表观*率为14.2 L/h,表观分布容积为986 L,终末半衰期约为48 h。在20至240 mg的*范围内,AZD*的AUC和Cmax与*成正比,每日一次口服,15天后达到稳态,暴露/蓄积量约为3倍,口服后,血浆峰浓度在6 h后达到,目前还未有可靠的生物利用度数据。

    *

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    • 地址:上海 上海 上海
    • 联系人:卢佳 先生
    • 主营行业:化学服务
    • 注册资本:人民币 10 万元以下
    • 创建时间:1970-01-01

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